فنیل آلانین

+

+

+

+

۱-۷ آنتی بیوتیک
فرآورده های متابولیک میکروارگانیسم ها که به طور اختصاصی رشد دسته دیگر از میکروارگانیسم­ها را متوقف، یا آنها را می کشد آنتی بیوتیک نامیده می شود. به دنبال کشف پنی‌سیلین بوسیله فلمینگ در ۱۹۲۶، دوبوس در ۱۹۳۹، آنتی بیوتیک تیروسیدین را از عصاره کشت باسیلوس برویس بدست آورد. بعد ها نشان داده شده که این ماده دارای دو پلی پپتید به نام های گرامیسیدین و تیروسیدین می باشد. گرامیسیدین علیه استرپتوکوک های همولیتیک، پنوموکوک ها، میکروب‌های کزاز وقانقرن گازی موثر است در صورتی که، تیروسیدین علیه انواع باکتری های گرم مثبت در شرایط آزمایشگاه تاثیر داشته ولی در بدن میزبان اثری ندارد زیرا، به وسیله مایعات بدنی نظیر خون وسرم غیر فعال می گردد. هر دو دارو هنگامی که در حیوانات آزمایشگاهی تزریق گردیدند اثر سمی از خود نشان داده و منحصرا آن را می توان در انسان به صورت موضعی و یا به صورت قطره در حفرات خاصی از بدن مورد استفاده قرار داد. ویژگی و محدودیت اثر آنتیبیوتیکهای اولیه تحقیق در مورد سایر مواد بویژه ترکیبات موثر علیه باکتری های گرم منفی و مایکوباکتریوم توبرکلوزیس را تداوم بخشید. واکسمن وهمکارانش در سال۱۹۴۴ استرپتومایسین را از یک نوع اکتینومیست خاک به نام استرپتومایسس­گریزئوس بدست آوردند و به دنبال آن آنتی بیوتیک های بسیاری کشف گردید[۵۰].
۱-۷-۱- ویژگی‌های آنتی بیوتیک
آنتی بیوتیک بایستی دارای ویژگیهایی باشد تا بتوان از آن برای درمان بیماری های انسان استفاده کرد :

(( اینجا فقط تکه ای از متن درج شده است. برای خرید متن کامل فایل پایان نامه با فرمت ورد می توانید به سایت feko.ir مراجعه نمایید و کلمه کلیدی مورد نظرتان را جستجو نمایید. ))

در بدن موجود زنده قدرت ضد میکروبی قوی داشته باشد. در بدن بیمار واکنش زیان بخش و نامطلوب ایجاد ننماید، به عبارتی دیگر سمی یا همولیتیک نبوده و اثرات هیستامین مانند واکنش های آلرژیک را پدید نیاورده، پروتئین های بدن را راسب نسازد، در خون، سرم فیزیولوژیک و مایعات بدن محلول باشد و ساختمانی نسبتا پایدار و ثابت داشته باشد. بسیاری از مواد دارای همه این صفات نمی باشند و فقط برخی از صفات فوق را دارند [۵۱].
۱-۷-۲- مقاومت آنتی بیوتیکی
توانایی یک میکرو ارگانیسم برای تحمل تاثیرات آنتی بیوتیکی را مقاومت آنتی بیوتیکی می­گویند. مقاومت آنتی بیوتیکی طبیعتا بوسیله جهش های تصادفی که بصورت انتخاب طبیعی هستند تکامل می یابند، اما این مقاومت بوسیله مهندسی ژنتیک نیز تکامل می یابد [۵۲].
فاکتورهای دیگر ایجاد کننده مقاومت شامل، تشخیص اشتباه بیماری، تجویز غیر ضروری و استفاده نادرست از آنتی بیوتیک ها به وسیله بیمار و استفاده از آنتی بیوتیک ها به عنوان افزودنی های غذایی برای افزایش رشد می باشند [۵۳].
۱-۷-۳- مکانیسم­های ایجاد مقاومت
مکانیسم های اصلی که میکروارگانیسم ها در برابر آنتی بیوتیک ها از خود نشان می دهند عبارتند از :
۱-۷-۳- ۱غیر فعال سازی داروها یا تعدیل کردن آنها
به طور مثال مقاومت به پنی سیلین G، در برخی از باکتری ها مانند استافیلوکوکوس از طریق تولید بتا لاکتاماز ایجاد می شود. بتا لاکتامازهای دیگری توسط باکتری های گرم منفی تولید می‌شوند.
۱-۷-۳-۲ تغییر در جایگاه های هدف
تغییر در اتصال پروتئین (جایگاه اتصال پنی سیلین) در استافیلوکوکوس اورئوس مقاوم به متی‌سیلین و سایر باکتری ها.
۱-۷-۳-۳ تغییر در مسیر های متابولیکی
برخی از باکتری های مقاوم به سولفونامید ها از پارا آمینوبنزوئیک اسید که پیش ساز سنتز اسید فولیک و اسید نوکلئیک است استفاده نمی کنند، بجای آن مثل سلول های پستانداران از اسید فولیک آماده استفاده می کنند [۵۳].
۱-۷-۳-۴ کاهش انباشتگی دارو
به وسیله کاهش نفوذ دارویی ویا افزایش فعالیت ترشح در سطح سلول، مانند تتراسایکلین که در باکتری های حساس وارد می شود ولی به باکتری های غیر حساس، به علت غیر قابل نفوذ بودن غشا وارد نمی شود. [۵۱].
۱-۷-۴- اساس مقاومت نسبت به آنتی بیوتیک ها
باکتری ها می توانند به راحتی با شرایط محیطی جدید سازگار شوند، چرا که این سلول ها تنها متکی به ذخایر ژنتیکی خودشان نیستند. بسیاری از باکتری ها به ژن ها ی مقاومت دسترسی می‌یابند که بر روی انواعی از عناصر ژنتیکی متحرک مانند پلاسمید ها^[۱۱] و ترانسپوزون ها^[۱۲] از یک باکتری به باکتری دیگر انتقال یافته و از این طریق در میان جمعیت باکتری گسترش می یابند.
زمانی که بحث مقاومت باکتری ها نسبت به آنتی بیوتیک ها به میان می آید، معمولاً توجه ما به پیدایش مقاومت در سویه هایی که قبلاً حساس بوده اند، معطوف می شود. این دلیل بر بی اهمیت بودن مقاومت ذاتی نیست، بلکه صرفاً این واقعیت را منعکس می کند که مقاومت ذاتی اغلب در مراحل اولیه عرضه یک دارو نمایان می شود و دیگر معضلات درمانی حاضر را ندارد. مطالعه مقاومت ذاتی، در انتخاب روش درمانی مناسب بسیار مفید است، برای مثال باید دانست که مقاومت انتروکوک ها به تمام سفالوسپورین های موجود، ناشی از کاهش تمایل اتصال به PBPs^[13] می باشد.
در نتیجه تولید بتالاکتامازها بدون ترکیب یک سفالوسپورین و یک مهارکننده بتالاکتاماز، احتمال درمان کلینیکی عفونت های انتروکوکی ضعیف می باشد [۵۴].
۱-۷-۵- </s
trong>مقاومت ذاتی و اکتسابی
امروزه دو نوع مقاومت نسبت به آنتی بیوتیک ها تشخیص داده شده است: مقاومت ذاتی یا طبیعی و مقاومت اکتسابی. اصطلاح ذاتی هنگامی بکار می رود که شکل طبیعی سلول به طور طبیعی در مهار عمل آنتی بیوتیک دخیل است و مقاومت اکتسابی زمانی رخ می دهد که سویه های مقاوم از جمعیت های باکتریایی حساس قبلی به وجود می آیند و معمولاً پس از قرارگرفتن درمعرض عوامل مربوطه اتفاق می افتد. مقاومت ذاتی معمولاًدر ارتباط با ژن های کروموزومی است، در حالی که مقاومت اکتسابی ممکن است نتیجه جهش هایی در ژن های کروموزومی و یا در ارتباط با پلاسمیدها و ترانسپوزون ها باشد. انواع مقاوم می توانند درمان بیماری ها را مشکل کنند به طوری که شیوع ناگهانی مقاومت های آنتی بیوتیکی اکتسابی در باکتری ها معضل بزرگی در معالجه بیماری ها بوجود آورده است [۵۴].
۱-۷-۶- انواع مقاومت های ژنتیکی در برابرآنتی بیوتیک ها
مقاومت در برابر آنتی بیوتیک ها می تواند بوسیله ژن هایی که در کروموزوم سلول میزبان و یا به وسیله ژن هایی که در پلاسمید ها یا ترانسپوزون ها قرار دارند ایجاد شود.
۱-۷-۶-۱- مقاومت کروموزومی
این موضوع به خوبی ثابت شده است که مقاومت در برابر آنتی بیوتیک های معین می تواند در نتیجه جهش های کروموزومی ایجاد شود. جهش های کروموزومی و به عبارتی دیگر تغییراتی که در ترتیب اصلی اجزای DNA رخ می دهد به دو گروه کلی تقسیم می شوند:
۱- ضایعات کوچک^[۱۴] : که در آن یک جفت باز تغییر یافته است.
۲- ضایعات بزرگ^[۱۵]: که در آن تغییرات وسیع تری رخ داده است.
هر دو گروه جهش ها می توانند به قسمت های کوچک تری تقسیم شوند. ضایعات کوچک شامل جهش های جابجایی، معکوس شدن و تغییر قاب می باشند. جهش های جابجایی شامل تغییرات یک جفت باز است که در آن یک پورین به جای پورین دیگر و یا یک پیریمیدین به جای پریمیدین دیگر قرار می‌گیرد.
معکوس شدن شامل جایگزینی یک پورین به جای پیریمیدین و بالعکس می باشد، در حالی که اضافه شدن یا از دست رفتن یک یا دو جفت باز را جهش تغییر قاب می گویند. ضایعات بزرگ شامل حذف، مضاعف شدن، معکوس شدن و جابجایی قطعات می باشد. تمامی مقاومت های آنتی‌بیوتیکی که منشا کروموزومی دارند حاصل جهش نیستند برای مثال می توان به مقاومت ذاتی اکثر باکتری های گرم منفی به آنتی بیوتیک های آب گریز (مثلاً فوزیدیک اسید) اشاره نمود. این پدیده به علت وجود ژن هایی( که به طور طبیعی و ذاتی وجود دارند) است که عملشان سنتز و گرد هم آوردن لیپوساکارید در غشا خارجی است. این ماکرومولکول یک سد دفاعی در برابر نفوذ ترکیبات آبگریز ایجاد می­ کند [۵۴].
۱-۷-۶-۲- مقاومت پلاسمیدی
امروزه کاملاً مشخص شده است که پلاسمید ها، عوامل ژنتیکی خارج کروموزومی هستند که مستقل از کروموزوم همانند سازی می کنند وغالباً ژن هایی را حمل می نمایند که موجب مقاومت در برابر آنتی بیوتیک ها می شود. در میان باکتری های مهم از لحاظ بالینی، مقاومت آنتی بیوتیکی پلاسمیدی شیوع بیش تری نسبت به مقاومت آنتی بیوتیکی کروموزومی دارد که می تواند به دلایل زیر باشد:
۱- در غیاب فشار انتخابی آنتی بیوتیک ها، اکثر سلول های موجود در یک جمعیت میکروبی خاص نیازی به حفظ پلاسمید ندارند، بنابراین فشار بیوشیمیایی وارد آمده بر روی سلول را که منجر به همانند سازی و ظهور DNA پلاسمیدی می شود کاهش می دهند. از این رو، برای سویه هایی از یک گونه خاص، با قرار دادن این باکتری ها در معرض آنتی بیوتیک ثابت خواهد شد که نسل حامل پلاسمید( نسل مقاوم) زنده مانده و همانند سازی خواهد کرد.
۲- ژن های پلاسمیدی بیش از ژن های کروموزومی متحرک اند و قابلیت انتقال دارند، از این رو پلاسمیدها را می توان به صورت درون گونه ای و بین گونه ای انتقال داد. بدین ترتیب، پلاسمیدها علاوه بر سلول مادر از سایر باکتری ها نیز کسب می شوند[۵۴].
۱-۷-۶-۳- مقاومت ترانسپوزونی