آندروژن‌ها و پیش‌سازهای آندروژن توسط تخمدان‌ها و غده‌ی آدرنال در پاسخ به هورمون‌های مخصوص تروپیک، LH و هورمون ACTH ترشح می‌شوند. در ابتدا با اندازه‌گیری‌ها، در بیوسنتز هورمون‌های استروئیدی تبدیل کلسترول به پرگنلون^[۱۲۷] توسط آنزیم (اشکال ۲-۳ و ۲-۴) صورت می‌گیرد. P450C17 فعالیت دو آنزیم ۷-α هیدروکسیلاز^[۱۲۸] و ۱۷ و ۲۰ لیاز را در اختیار دارد، در غده‌ی آدرنال و گنادها، هورمون‌های استروئیدی با محدودیت تغییر شکل مواجه هستند. فعالیت‌های هر دو پروتئین توسط یک ژن منفرد CYP17 کد می‌شود. بیان این ژن‌ها مطلقاً به غلظت هورمون‌های تروپیک LH در تخمدان و ACTH در بخش قشری آدرنال وابسته است. دو آنزیمی که عضوی از خانواده‌ی ژن‌های P450 نیستند، برای سنتز استروئید‌های گنادی و آدرنال مهم هستند. ۳-α هیدروکسی استروئیددهیدروژناز^[۱۲۹] نوع ۲، که منحصرا در غده‌ی آدرنال و گنادها و پروتئین تنظیمی استروئیدی بیان می‌شوند، یک ناقل کلسترول از خارج به درون غشای میتوکندری است (Carey et al., 1994).

(( اینجا فقط تکه ای از متن درج شده است. برای خرید متن کامل فایل پایان نامه با فرمت ورد می توانید به سایت feko.ir مراجعه نمایید و کلمه کلیدی مورد نظرتان را جستجو نمایید. ))

تولید استروئید در تخمدان
عملکرد نرمال تخمدان، به عملکرد ترکیبی LH بر روی سلول‌های استرومای بینابینی تکا و FSH بر روی سلول‌های گرانولوزا بستگی دارد. تولید استروئید مطابق با مدل دو سلولی عملکرد تخمدان، ارگانیزه شده است. سلول تکا به موجب آن، A را در پاسخ به LH ترشح می‌کند و سپس A در سلول گرانولوزا توسط آروماتاز تحت تأثیر FSH به استروژن تبدیل می‌شود. به طوری که بیش‌تر ترشحات فولیکول، افزایش ترشح مقدار A و استرادیول (_۲E)است، اما مقدار _۲E بیش‌تر است. سنتز آندروژن‌ها برای رشد بهتر فولیکول باید در سطح پایینی نگه داشته شود. اگر چه آندروژن‌ها برای ساخته شدن _۲E، پیش‌ماده‌ای ضروری هستند، به نظر می‌رسد افزایش بی‌رویه‌ی آندروژن‌ها، تداخل عمل با مراحل بلوغ فولیکولی داشته باشد و برای جلوگیری از آترزی تعداد زیادی از فولیکول‌ها مشارکت و تداخل عمل بین LH و سلول‌های گرانولوز انجام می‌شود (Hillier and Tetsuka, 1997).
مطالعات متعددی نشان می‌دهند که در PCOS معمولاً تولید آندروژن‌های اضافی دیده می‌شود. تحریک مزمن LH در PCOS، افزایش ترشح ثابت آندروژن‌ها را از قسمت‌های تکا به همراه دارد. این سلول‌ها ترشح غیر طبیعی آندروژن را در محیط کشت‌ آزمایشگاهی قبل و بعد از تحریک با LH نشان داده‌اند. بنابراین زنان PCOS ، افزایش پاسخ ۱۷-OHP به GnRHa و hCG را نشان می‌دهند. زنان PCOS که ترشح LH در آن‌ها زیر خط پایه بوده است، همانند زمانی که یک ماه تحت درمان با آگونیست GnRH به عنوان گروه کنترل‌ بوده‌اند، افزایش پاسخ ۱۷-OHP را نسبت به hCG را نشان می‌دهند. الگوی ترشح استروئیدها در زنان PCOS یک بی‌نظمی عمومی ‌شده را نشان می‌دهد، به خصوص سطح فعالیت ۱۷-α هیدروکسیلاز و ۱۷ و ۲۰ لیاز کامل می‌باشد. مطابقت نتایج مطالعات مختلف نشان می‌دهد که یک ارتباط اولیه بین P450C17، بی‌نظمی تخمدان و سلول‌های تکا تولید‌کننده استروئید در زنان PCOS وجود دارد (شکل ۲-۳). اگر چه با این آزمایشات سابقه‌ی مداوم افزایش ترشح LH را نمی‌توان غیر محتمل برشمرد. به علاوه، اثر افزایش هم‌زمان انسولین و زیادی IGFs، نمی‌تواند مانع از عملکرد زیاد سلول تکا و ترشح متوسط LH شود (Gilling-Smith et al., 1994).
انسولین همچنین می‌تواند تولید آندروژن تخمدان را تقویت کند. نشان داده شده است که انسولین به تنهایی یا با کمک LH تولید آندروژن در تخمدان را افزایش می‌دهد. انسولین می‌تواند به کمک رسپتورهای خود بر روی قسمت‌های مختلف تخمدان تأثیر گسترده‌ای داشته باشد. رسپتورهای IGF یا انسولینی می‌توانند شامل هیبرید قسمت‌های مختلف یا زیر واحدهای α یا β هر دو رسپتور باشند. مهارکننده‌های تحریک ترشح آندروژن‌های تخمدان و آندروژن‌ها در حقیقت تخمدان را به توقف تولید ‌آندروژن تحریک می‌کنند. کیست‌های فولیکولی در زنان PCOS به طور کامل رشد نمی‌کنند. تعداد سلول‌های گرانولوزا در این فولیکول‌های بازمانده از رشد، اندک بوده و فاقد فعالیت آروماتازی هستند. در خط پایه، یک زمینه‌ی افزایش متوسط _۲E برای رشد فولیکول وجود دارد. شاید این، قسمتی از نتیجه‌ی افزایش پیش‌ماده‌ی آندورژن برای ترشح _۲E باشد. سلول‌های گرانولازا که در محیط این‌ویترو^[۱۳۰] امتحان شده‌اند، کاهش یا افزایش زیادی در سطح رسپتورهای FSH نشان نداده‌اند. آن‌ها به سطح بالای FSH در این‌ویترو پاسخی نشان نمی‌‌دهند (Chan et al., 2006).
شکل ۲-۳- مسیرهای ساخته شدن استروئیدها در فولیکول انترال تخمدان بر اساس دو گنادوتروپین (برگرفته از Koivunen, 2001).
سلول‌های گرانولازا PCOS در محیط کشت این‌ویترو نیز به ۶-IGF پاسخ معمولی یا پاسخی اضافه می‌دهند. می‌دانیم که تحریک سلول‌های گرانولازا تکثیر یا فعالیت آروماتازی است، اگرچه فعالیت آروماتازی سلول‌های گرانولازا در فولیکول‌های PCOS خیلی پایین است که در نتیجه‌ی بالا بودن نسبت آندروژن به استروژن و از دست رفتن فعالیت فولیکول است. این یافته‌ها منتهی به نظریه‌ای شده است که محل فعالیت بازدارندگی IGFs یا FSH خیلی شبیه به فاکتور رشد شبه‌انسولینی باند شده با پروتئین (IGFBPs)^[131] است و در فولیکول‌های کوچک انترال PCOS فولیکول‌ها مانع تحریک آروماتازی هستند (Cataldo, 1997).
این
اطلاعات نشان می‌دهد که تراکم بالای فولیستاتین^[۱۳۲] در گردش و پایین اکتیوین A در زنان PCOS، نمی‌تواند دلیل مقایسه‌ای برای تأیید این بیماری باشد. اکتیوین A توسط فولیکول‌ها در محیط کشت تولید شده است. پیشنهاد شده است که زیاد شدن سلول‌های گرانولازا، بیان رسپتورهای FSH را بالا می‌برد و کاهش تولید LH ناشی از آندروژن را کاهش می‌دهد. افزایش ترشح FSH هیپوفیزی معمولاً زیاد شدن رشد فولیکول‌ها را به دنبال دارد (Norman et al., 2001).
فولیستاتین یک پروتئین متصل شونده به اکتیوین است که اغلب باعث مهار فعالیت اکتیوین می‌شود. بیان زیاد فولیستاتین باید یکی از مکانیسم‌هایی باشد که به‌وسیله‌ی آن از رشد زیاد فولیکول‌ها جلوگیری کند. با این حال، مطالعات موفق به نشان دادن هر گونه تفاوت در غلظت فولیستاتین در تحریک یا عدم تحریک تخمک‌گذاری در شرایط طبیعی یا تخمدان‌های پلی‌کیستیک نشده‌اند. اگر چه مکانیسم نامشخص است، نتیجه تنظیم نامناسب سنتز آندروژن این است که همکاری نرمال ترشح آندروژن تخمدانی با عملکرد سلول گرانولوزا دچار اختلال گردیده است، که پیامدهای جدی برای بلوغ فولیکول را به دنبال دارد. پاسخ عمومی تخمدان‌ها به گنادوتروپین‌ها پاسخ بسیار شدید است. سلول‌های تکا با افزایش بسیار انسولین و افزایش آندروژن، پاسخ شدیدی به افزایش LH نشان می‌دهند. سلول‌های گرانولوزا پاسخ شدیدی به FSH دارند، اما کاهش سطح LH از افزایش استروژن به مقدار زیاد جلوگیری می‌کند (Rosenfield, 1999).
هیپرآندروژنمی
شواهد بیوشیمیایی هیپرآندروژنیسم، بر پایه‌ی یافتن غلظت‌های بالای آندروژن‌های در گردش خون قرار دارد. تستوسترون مهم‌ترین آندروژنی است که توسط تخمدان تولید می‌شود و معمولاً اساس تشخیص هیپرآندروژنمی است. آندروژن‌های دیگری که ممکن است در زنان مبتلا به PCOS بالا باشند، عبارتند از آندروستندیون، DHEA و DHEA-S. سطح تستوسترون در اکثر (ولی نه تمام) زنان مبتلا به PCOS بالاست. سطح تستوسترون آزاد برای تشخیص اختلالات هیپرآندروژنیک است ولی اندازه‌گیری تستوسترون آزاد محدودیت‌های متعددی دارد. رادیوایمونواسی‌های مستقیم، دقت بسیار کمی در اندازه‌گیری تستوسترون آزاد دارند. به خصوص در محدوده‌های پایین و در زنان دارای سطوح کاهش یافته‌ی SHBG. روش‌های پیچیده‌تر و درست‌تر (دیالیز تعادلی (Equilibrium dialysis) و طیف‌سنجی توده‌ای کروماتوگرافی گاز یا مایع) به لحاظ تکنیکی پیچیده و گران هستند و به طور گسترده در دسترس نمی‌باشند. به علاوه، تستوسترون در بافت‌های حساس به آندروژن به دی‌هیدروتستوسترون (DHT)^[133] تبدیل می‌شود که طول اثر آن از تستوسترون طولانی‌تر است. به همین دلیل، غلظت تستوسترون کل الزاما نشانه فعالیت زیستی آندروژن نیست (O’Meara et al., 1993).
غلظت تستوسترون آزاد را می‌توان برای مقاصد تحقیق بالینی، با بهره گرفتن از معادلات به‌دست آمده از قوانین عملکردی توده‌ای (Mass action)، غلظت سرمی تستوسرون کل، آلبومین و ثابت‌های همراهی (Association constants) تعاملات بین تستوسترون با SHBG و آلبومین محاسبه نمود. مقادیر محاسبه شده، عموماً با مقادیر به‌دست آمده از دیالیز تعادلی هم‌خوانی خوبی دارند. هر چند دقت روش‌های مختلف استفاده شده برای اندازه‌‌گیری تستوسترون کل و SHBG با یکدیگر متفاوت است. معمولاً برای مقاصد بالینی، اندازه گیری یا محاسبه‌ی سطح تستوسترون آزاد یا حتی اندازه‌‌گیری غلظت تستوسترون تام سرم لازم نیست. در اکثر موارد، هیرسوتیسم برای نشان دادن هیپرآندروژنیسم کافی است و اگر شدید، دارای شروع ناگهانی، دارای پیشرفت سریع و یا با علائم و نشانه‌های ویزیلیزاسیون همراه نباشد، دلیل اندکی برای نگرانی در مورد وجود یک تومور تولید‌کننده‌ی آندروژن وجود دارد. اندازه‌گیری غلظت آندروستندیون سرم می‌تواند شواهدی از هیپرآندروژنمی باشد، ولی داده‌های محدودی حاکی از این نکته وجود دارند که سطح آندروژن‌ها در کم‌تر از ۲۰ درصد زنان مبتلا به PCOS بالا است. اندازه‌گیری DHEA سرم ارزش تشخیصی محدودی داشته و یا فاقد ارزش است، زیرا سطح DHEA نسبتا پایین بوده، در شبانه‌روز تغییر می‌کند، بین افراد مختلف متفاوت است و نسبت به استرس، حساس است (Legro et al., 2005).
غلظت سرمی DHEA-S، یک شاخص سنتی برای بررسی ازدیاد آندروژن آدرنال است. زیرا تقریبا به طور اختصاصی از آدرنال منشأ می‌گیرد و غلظت آن در کل روز و چرخه‌ی قاعدگی، نسبتاً بالا و پایدار است. به طور کلی، غلظت سرمی DHEA-S در بیش از نیمی از زنان مبتلا به PCOS به‌طور متوسط بالاست. بعضی صرفاً دارای افزایش DHEA-S سرم هستند که مطرح‌کننده‌ی کمبود ۳-β هیدروکسی استروئید دهیدروژناز (HSD-3β)^[۱۳۴] است ولی هیچ جهش ژنتیکی در آنزیم‌ها پیدا نشده است. اگر چه جامعه‌ی ازدیاد آندروژن (AE- PCOS)^[135] به افزایش سطح DHEA-S سرم به عنوان مدرکی کافی برای وجود هیپرآندروژنیسم و تایید تشخیص PCOS نگاه می‌کند، از نظر برخی این آزمون فاقد ارزش بالینی است و یا ارزش بالینی اندکی دارد. دلیل اول این است که این آزمون فاقد حساسیت و اختصاصیت در تعیین زنان دارای علل آدرنالی هیپرآندروژنیسم است. دومین دلیل، این که DHEA-S مانند DHEA و آندروستندیون فعالیت آندروژنی درون‌زاد اندکی دارد و یا فاقد این فعالیت است و برای اعمال اثرات آندروژنیک باید به تستوسترون تبدیل شود. سوم، غلظت DHEA-S می‌تواند در زنان مبتلا به تومورهای نادر مترشحه‌ی آندروژن کاملاً بالا باشد (۷۰۰µ/dl≤)، و
لی تقریباً در تمام این بیماران، غلظت سرمی تستوسترون نیز شدیداً افزایش یافته است که دلیل ثانویه‌ی تبدیل محیطی غلظت‌های بالای در گردش DHEA-S و یا به دلیل ترشح تستوسترون از تومور می‌باشد (Legro et al., 2005).
هیپرآندروژنیسم بالینی
شواهد بالینی هیپرآندروژنیسم، عبارتند از هیرسوتیسم، آکنه و طاسی آندروژنیک که تمام آن‌ها به اثر آندروژن‌ها بر واحد پیلوسباسه^[۱۳۶] برمی‌گردد. از آنجا که حساسیت واحد پیلوسباسه به‌طور قابل ملاحظه‌ای در بین افراد فرق می‌کند، ارتباط بین مشخصات بالینی و معیارهای سنجش بیوشیمیایی هیپرآندروژنیسم نسبتاً اندک است (Chen et al., 2011).
هیرسوتیسم عبارت است از رشد موهای انتهایی بر روی صورت یا بدن، با الگویی مردانه. هیرسوتیسم، واضح‌ترین شاخص بالینی ازدیاد آندروژن و یک مشخصه‌ی مهم PCOS است. با آنکه هیرسوتیسم ۷۵-۶۵ درصد زنان سفیدپوست، سیاه‌پوست و آسیای شرقی را درگیر می‌کند، شیوع آن در گروه‌های نژادی و قومیتی که موی بدن نسبتاً اندکی دارند، پایین‌تر است. امتیاز تعدیل شده‌ی فریمن- گالوی^[۱۳۷]، شایع‌ترین روش درجه‌بندی میزان هیرسوتیسم است و مطابق آن‌چه به تصویر کشیده و بیان شده است، به هر یک از ۹ منطقه‌ی حساس به آندروژن امتیاز صفر تا چهار می‌دهد. مقدار عددی آستانه‌هایی که هیرسوتیسم را تعریف می‌کنند، به خوبی تعریف نشده است ولی معمولا بین ۶ تا ۸ است. امتیاز تعدیل‌شده‌ی فریمن- گالوی، استاندارد پذیرفته شده برای سنجش شدت هیرسوتیسم در بررسی‌های بالینی است. با این حال، در بررسی‌های بالینی، راحت‌ترین و عملی‌ترین راه، تعیین روشن و تواتر زدودن موهاست (برای مثال تراشیدن، کندن مو^[۱۳۸]، استفاده از موم) که در ضمن، روش بالینی برای ارزیابی به درمان نیز محسوب می‌شود (Carmina and Lobo, 2001).
آکنه می‌تواند تظاهر دیگری از هیپرآندروژنیسم باشد و همانند هیرسوتیسم، شیوع آن در بین نژادهای مختلف مبتلا به PCOS فرق می‌کند. میزان شیوع آکنه در بین زنان سفیدپوست مبتلا به PCOS، ۱۴-۱۲ درصد و در بین هندی‌ها و زنان مدیترانه‌ای بالاتر و حدود ۲۵ درصد و در بین ساکنان جزایر اقیانوس آرام، پایین‌تر است. با این وجود، روشن نیست که آیا آکنه در بین زنان مبتلا به PCOS شایع‌تر از جمعیت کلی است یا خیر، تقریبا ۲۰ درصد زنان زیر ۲۰ سال، ۱۵ درصد زنان بین ۲۰ تا ۳۰ سال و ۱۰ درصد زنان بین ۳۰ تا ۴۰ سال از آکنه شاکی هستند. بنابراین، میزانی که PCOS ممکن است خطر ابتلا به آکنه را افزایش دهد مشخص نیست (اگر اصلا افزایش دهد) (Warren-Ulanch and Arsalanian, 2006).
طاسی آندروژنیک که عبارت است از ریزش موی سر در زنان نیز می‌تواند از هیپرآندروژنیسم ناشی شود و یک ویژگی شناخته شده (اگر چه ناشایع) PCOS است؛ کم‌تر از ۵ درصد زنان مبتلا به PCOS از ریزش مو شاکی هستند. به طور معمول، ریزش موی آنان محدود به فرق سر (Crown) است و شامل خط رویش موی پیشانی نمی‌شود. طاسی آندروژنیک ممکن است بیش‌تر از آنچه تشخیص داده می‌شود شایع باشد زیرا ۲۵ درصد یا بیش‌تر از موی سر باید بریزد تا کم پشت شدن موها آشکار گردد (Dunaif, 1997).

• • • • • • • • 1. 1. اختلالات تیروئیدی

                 

             

         

     

اختلالات تیروئیدی با اختلال عملکرد قاعدگی همراهی دارند و می‌توانند اثرات مضر شدیدی بر فرجام حاملگی و رشد و نمو جنین داشته باشند. شیوع کلی بالای اختلال عملکرد تیروئید در زنان دارای اختلال عملکرد قاعدگی، انجام آزمون اختصاصی مربوطه یا همان TSH جهت رد این تشخیص را در تمام زنان فاقد تخمک‌گذاری (و از جمله زنان دچار هیپرآندروژنیسم) توجیه می‌کند ولی برای تشخیص PCOS لازم نیست (Park et al., 2011).